用ATP对抗不快乐-三磷酸腺苷的抗抑郁作用

时间:2013-07-24 点击:1340 发布:肖蓉

广东科学家发现快速抗抑郁物质,为解开抑郁之谜、研究靶向药物提供方向

长期以来,抑郁症不仅“抑郁”了病人,也“抑郁”了医生。这一疾病的发病机理至今还不清楚,治疗对策也就一直无法直击要害,发展停滞不前。

笔者日前从南方医科大学获悉,该校副校长高天明教授和朱心红教授领衔的研究团队为拨开抑郁症迷雾带来了一线曙光。他们在顶级科学杂志《自然》子刊《自然医学》上发表文章“星形胶质细胞来源的三磷酸腺苷调节抑郁样行为(Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors)”称,星形胶质细胞释放的ATP(三磷酸腺苷)有着快速抗抑郁作用。是世界上首次报道三磷酸腺苷的抗抑郁作用。

高天明团队采用基因敲除、转基因等技术手段,发现星形胶质细胞释放ATP减少导致小鼠出现抑郁样行为,而外源性给予ATP或内源性激活星形胶质细胞促进ATP释放,可在一周内快速逆转动物的抑郁样行为。由此证实,ATP的释放或可为治疗抑郁症提供新的切入点,这也是世界上首次报道ATP的抗抑郁作用。

迷雾

抑郁症病因与发病机制还不明确,只能被认为是生物、心理、社会因素相互作用的结果,治疗也因此如隔靴搔痒

哪怕到今天,抑郁症病因与发病机制也还不明确。而且,由于没有找到明显的体征和实验室指标异常,抑郁症只能被认为是生物、心理、社会因素相互作用的结果。

长期以来,科学家们致力于找出抑郁症的病因,也因此得出了几种假说。

比如,他们想到了遗传因素。根据大样本人群调查结果,与患抑郁症者血缘关系愈近,患病概率越高。当然,这种说法与遗传疾病的一般规律是相符的。

2011年,ScienceDaily网站就发出了相关研究的报道:德国的Kohli博士团队发现一个名为SLC6A15的基因(编码神经细胞中用于转运氨基酸的蛋白)与抑郁症相关。他们发现携带风险基因变异的健康被试者,海马区(与抑郁症相关的脑区)中的SLC6A15在降低。研究者认为,低SLC6A15表达量不仅改变了关键脑区的神经完整性,还改变了兴奋的神经传递。因为SLC6A15可由药物调节,所以这一结果对抗抑郁药物的研究或有很大的促进作用。

而更流行的假说还有生化因素说。科学家认为,抑郁症的发生可能与大脑突触间隙神经递质5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的浓度下降有关。而这也成为当今通用的抗抑郁药物作用机理。

不过有意思的是,当今抗抑郁药物几乎都是偶然发现的。第一个治疗抑郁症的药物丙米嗪(Imipramine)是人们在微调一种治疗精神分裂症的药物氯丙嗪(Chlorpromazine)的分子结构,希望能降低其副作用时碰巧发现的;而另一种抗抑郁药——异烟酰异丙胼(Iproniazid)产生于二战结束后科学家用德军发明的一种火箭燃料来做实验的过程中。但由于生化因素说依旧是未被证明的假说,这些偶然发现的药物的真正作用机理还不十分清晰。

当然,最被人们熟知的应该是社会心理因素说。根据这种假说,各种重大生活事件突然发生,或长期持续存在会引起强烈或者(和)持久的不愉快的情感体验,会导致抑郁症的产生。

但假说始终是假说,抑郁症的治疗也因此如隔靴搔痒。目前对抑郁症病人的治疗方法主要包括心理治疗和药物治疗。不过,尽管心理治疗方法很多,包括人际方面、认知行为方面、家庭支持、音乐心理疗法等,但这些疗法效果与患者主观心境有很大关系,治愈率难以保证。而药物治疗的特点是相对心理治疗起效要快一些,疗效比较确定,适合于中度、重度抑郁症患者。

“如今一线的抗抑郁剂包括SSRI类药物,如帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、西酞普兰、氟伏沙明等,俗称五朵金花。”但高天明说:“这些临床药物存在两个大的问题,一是起效太慢,一般都需要三四个星期;另外也并非100%起效,大概有30%—40%的患者即使吃药也没有效果。”

蹊径

越来越多科学家发现,脑中90%的胶质细胞很可能有决定神经元是否工作的“开关”作用,而星形胶质细胞上的ATP释放则与抑郁症相关。

当前治疗手段的不足,激励着科学家不断探索。当然,是从脑部着手。

几十年来,科学家们普遍认为,传递神经冲动的神经元细胞是一切高级脑活动的基础,自然也是抑郁症的症结所在。但事与愿违,科学家们进行了多年研究,但在神经元与抑郁症的关系这一领域,一直没有明显突破。

于是,他们开始另辟蹊径,将目光对准了脑中另一种细胞——胶质细胞。在脑中,神经元仅占10%,剩余90%的脑细胞被科学家们称为胶质细胞。此前,它们一直被认为是脑中的填充材料,作用是为神经元提供支撑而已。

但占90%的脑细胞真的只是“配角”吗?

越来越多科学家发现,胶质细胞很可能具有调节神经元功能的作用,是决定神经元是否工作的“开关”。2006年,美国和阿根廷科学家对爱因斯坦大脑的研究还发现,除了脑细胞数量多于常人外,爱因斯坦(大脑)星形胶质细胞突起比较大,这些胶质细胞末端的神经组织数量也较多。

高天明团队的研究,就是从胶质细胞中的星形胶质细胞入手,探索它和抑郁症的联系。研究团队选取了多种存在于脑内由星形胶质细胞释放的化学物质,观察它们在抑郁和健康小鼠脑中含量的差别。一试便发现,ATP这种科学家从来没有想到与抑郁症有关的物质,却在动物实验中,表现出明显的抗抑郁作用。

ATP是何方神圣?原来,它不是什么奇特药物,所有的细胞都能合成ATP,因为它的职责是为生物体的活动直接提供能量。如果把人体比作汽车,ATP就是汽油,人体的运动、呼吸、思维、新陈代谢等一切生命活动,都得依赖ATP直接供给能量。在脑内,它被释放到细胞外还发挥着细胞间传递信息的作用。

讲到这里,也许你和《自然》的编辑一样,希望了解小鼠抑郁症的实验究竟是怎么做的。您可能会提第一个问题,怎样才能让小鼠抑郁?

高天明介绍,在实验中,研究人员先让实验用小鼠每天被一种凶猛的小鼠攻击十分钟,其它时间则与凶鼠一起生活,中间仅隔一个透明有孔的玻璃板。结果,长期在强者的“淫威”下,实验小鼠也慢慢产生了类似于人类社会挫败感样的抑郁症状。

怎么证明小鼠抑郁了?“比如,老鼠很喜欢喝糖水,也很喜欢梳理毛发,但经过十天和凶鼠相处后,实验老鼠喝的糖水比例从80%下降到40%,也不给自己梳理毛发了,身上脏得不得了。此外,抑郁的老鼠被扔进水里也变得听天由命,不作挣扎。”高天明说,这类快感丧失和绝望行为是动物的抑郁指标,与抑郁症病人失去生活中本应有兴趣及对生活的绝望如出一辙。

研究病鼠的大脑,科学家发现,其星形胶质细胞中的ATP释放量明显减少,而为病鼠连续腹腔注射ATP一个星期,这种抑郁症状又消失了。为了进一步确认,研究团队还使用了基因敲除的办法,让实验小鼠脑内的星形胶质细胞无法释放ATP,同样证明了以上结论;反之,如果用转基因的办法特异地激活星形胶质细胞,使它多释放ATP,原本病鼠的抑郁症状也不见了。

突破

研究找到了ATP这种可快速抗抑郁的物质,为解开抑郁之谜、研究靶向药物提供了方向,突破了传统治疗的“单胺假说”模式

这一题为“星形胶质细胞来源的三磷酸腺苷调节抑郁样行为(Astrocyte-derived ATP modulates depressive-like behaviors)”的研究,很快被科学界最高水平的杂志之一《自然》子刊《自然医学》杂志相中。

作为迄今为止全世界第一个关于星形胶质细胞与情感调控关系的“在体研究”,高天明认为,相比起过去大量关于星形胶质细胞的“离体研究”,这个研究保持了星形胶质细胞在大脑中的原位,研究结果比离体实验更为可信。

然而,许多科学家认为,研究更重要的意义是找到了ATP这种明确可以快速抗抑郁的物质,为解开抑郁之谜、研究靶向药物提供方向。

我们知道,1965年Bunney第一个提出了有关抑郁症的神经化学理论的“单胺假说”。直到如今的第三代抗抑郁药物,作用机理依然遵循这一假说,以提高细胞间隙的单胺类物质浓度的方法来治疗抑郁症。但这些药物都有着起效慢、有效率不稳定、副作用大等缺点。这一研究则突破了抗抑郁药物遵循“单胺假说”的模式。

不过,ATP在小鼠身上抗抑郁的起效时间短、有效率高,若换成人类是否依然有效?下一步,高天明表示,将通过人脑标本库“脑库”检测其中抑郁症患者的大脑,获得ATP影响抑郁症理论在人体上作用的证据。“如果脑中ATP与抑郁症的相关性得到证实,ATP水平便可以作为抑郁症诊断的客观标准,这比现今用是否产生情绪低落等主观判断的标准要严谨得多。”

而再下一步,则是研制治疗抑郁的靶向药物。“此前,我们发现脑前额叶皮层里一种称为P2X2的受体,是ATP抗抑郁作用的受体,这为研究特异性药物提供了重要线索。”高天明介绍,P2X2是一种能在接受ATP后调整细胞膜内外离子浓度的蛋白,这种蛋白的激活与抗抑郁样行为有很大关系。若筛选到针对P2X2的激动剂,这也很可能是对抗抑郁症的靶向药物。

“靶向药物只针对靶点起作用,不会影响其他细胞,从而能够把药物的副作用降到最小。如果能研制出针对P2X2受体的药物,或许就可以使抑郁症病人不再饱受药物副作用之苦。”高天明说。

■相关

学生、官员、白领均为抑郁症易感群体

抑郁症是一个全球性危机。

联合国资料显示,全球大约3.5亿人患有抑郁症,每年约有100万人因此自杀。据世界卫生组织统计,抑郁症已成为世界第4大疾患,预测结果显示,抑郁症、癌症及艾滋病将成为21世纪的三大健康杀手,学生、官员、白领、全职太太、老年人都是抑郁症易感群体。

“据统计,现在抑郁症的发病率达到12%—20%。当然程度不同,有的人很严重。还有统计显示,国内学生跳楼轻生的,90%都患有抑郁症。显然,抑郁症已成为社会公共问题而不仅仅是医学问题了。”高天明说。

此外,抑郁症还造成了沉重的社会负担。2007年,美国加州伯克利大学卫生经济学教授胡德伟联合上海市精神卫生中心测算,中国抑郁症一年总损失达513.7亿元,其中56.2亿元为医疗费用,此外都是“间接成本”,包括患者因病失去工作或不得不调换工作带来的损失。因抑郁症自杀而过早死亡,带来巨大经济损失。据专家测算,中国农村因抑郁症造成的间接经济损失为43.03亿元,远超城市的8.11亿元。

新闻链接:http://epaper.nfdaily.cn/html/2013-07/22/content_7208872.htm

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