最新论文
更多信息
[已阅读534次]
病毒免疫药物药理学课题组刘叔文教授以通讯作者在European Journal of Medicinal Chemistry杂志上发表论文

病毒免疫药物药理学课题组刘叔文教授以通讯作者在European Journal of Medicinal Chemistry杂志上发表论文   

   

    近日,病毒免疫药物药理学课题组刘叔文教授以通讯作者在European Journal of Medicinal Chemistry杂志上发表题目为“Structure-activity relationships of 3-O-β-chacotriosylursolic acid derivatives as novel H5N1 entry inhibitors.”的研究性论文。

    课题组前期基于H5N1假病毒模型,发现皂苷化合物具有抗流感活性(RSC Advances. 2015;5:39145-39154.),在此基础上,将活性较好的化合物3作为先导化合物,进行结构改造。实验中采用五环三萜类作为苷元,并观察熊果酸的17位羧基酯酰或酰胺修饰对活性的影响,发现新型皂苷系列化合物8-10和13-15与先导化合物3抑制H5N1假病毒的活性相当(IC50为1.04 ± 0.03 μM),而对MDCK细胞的毒性却明显减小,特别是化合物15的选择指数大于162.6。苷元的五环三帖类替换实验表明,不同的苷元 (熊果酸甲酯>桦木酸甲酯>齐墩果酸甲酯>甘草次酸甲酯,3> 6 > 4 > 5)对H5N1进入抑制的活性有显著影响, 提示乌斯烷型三萜类作为苷元的抑制活性最高。单链饱和脂肪酸酯酰化熊果酸的17-COOH 可以提高其抑制活性(8-11>7),而且17-COOH的酰胺化而衍生的化合物13和14抗病毒活性显著提高(13, 14 >7),提示17-COOH可能对苷元与靶点血凝素的结合没有贡献,应进行酯酰化或酰胺化。值得注意的是,17-COOH的酰胺化可显著提高化合物的选择指数。此外,戊环烷基修饰的化合物活性弱于化合物 3, 提示引入一个大型基团可能导致空间位阻,阻碍化合物苷元与靶点的结合。因此17-COOH的修饰应避免引入大型基团。化合物15的活性与化合物3接近,但是其选择指数>162.6,提示C-3位的羟基由β位转为α对抗病毒活性影响不大,但是极大地提高了化合物的安全性。构效关系研究发现化合物结构中的马铃薯三糖和苷元均为活性必要片段,能靶向流感病毒血凝素蛋白的保守功能区,抑制流感病毒进入靶细胞。

    该论文受国家自然科学基金的资助,论文由华南农业大学宋高鹏和2015届博士研究生申新田担任共同一作。European Journal of Medicinal Chemistry为大类化学Ⅲ区和小类药物化学II区杂志,IF=3.447。

Song GP*,Shen XT, Li SM, Li YB, Liu YP, Zheng YS, Lin RH, Fan JH, Ye HM, Liu SW *,Structure-activity relationships of 3-O-β-chacotriosylursolic acid derivatives as novel H5N1 entry inhibitors.European Journal of Medicinal Chemistry.2015; 93:431e442. IF: 3.447

Abstract

   A series of methyl ursolate 3-O-b-chacotrioside analogs have been designed,synthesized and evaluatedas H5N1 entry inhibitors based on a small molecule inhibitor saponin 3 previously discovered by us.Detailed structureeactivity relationships (SARs) studies on the aglycone of compound 3 indicated thatboth the type of pentacyclictriterpene and the subtle modification of ursolic acid as an aglycon had keyinfluences on the antiviral activity. These results suggested that either the introduction of a disubstitutedamide structure at the 17-COOH of ursolic acid or alteration of the C-3 configuration of ursolic acid from3β-to 3α-forms was helpful to significantly improve the selective index while keeping their antiviralactivities.