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爱滋病药物将成为抗炎明星

艾滋病是人类历史上最具破坏性的疾病。自从类人猿将病原体传染给人类,免疫缺陷病毒(HIV)已经感染了7500万人。HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病病人,因机体抵抗力极度下降会出现多种感染,如带状疱疹、口腔霉菌感染、肺结核,特殊病原微生物引起的肠炎、肺炎、脑炎,念珠菌、肺孢子虫等多种病原体引起的严重感染等,后期常常发生恶性肿瘤,并发生长期消耗,以至全身衰竭而死亡。虽然全世界众多医学研究人员付出了巨大的努力,但至今尚未研制出根治艾滋病的特效药物,也还没有可用于预防的有效疫苗。治疗目标是最大限度和持久的降低病毒载量、获得免疫功能重建和维持免疫功能;提高生活质量、降低HIV相关的发病率和死亡率。抗病毒治疗是艾滋病治疗的关键。随着采用高效抗逆转录病毒联合疗法的应用,大大提高了抗HIV的疗效,显著改善了患者的生活质量和预后。抗逆转录病毒中最关键的一类药物是核苷类逆转录酶抑制剂,这类药物已经在临床上使用了30年,最新一期1121日《科学》杂志上发表一篇非常有意思,也是非常意外的研究。该研究是肯塔基大学眼科和视觉科学系副主任及教授Jayakrishna Ambati博士领导的国际合作研究,他们的研究发现,30多年来一直被用于治疗艾滋病的核苷类逆转录酶抑制剂,竟然是理想的抗炎症药物,能有效阻断炎性小体天然免疫信号通路,由于这些药物价格便宜,副作用也小,将有希望成为众多炎症性疾病的一种手段,或许一些慢性病包括肿瘤等慢性代谢炎症也成为这一发现的受惠者。

研究开始是为了这类药物是否能治疗视网膜黄斑变性,该病表现为视网膜色素上皮细胞对视细胞外界盘膜吞噬消化功能下降,使未被消化的盘膜残余小体潴留于基底部细胞原桨中,并向细胞外排出,形成玻璃膜疣,因此继发病理改变后,导致黄斑变性发生,主要与黄斑区长期慢性光损伤,脉络膜血管硬化,视网膜色素上皮细胞老化有关。

随着年龄增加,视网膜组织退化,变薄,引起黄斑功能下降。在百分之十的黄斑变性病人中,负责供应营养给视网膜的微血管便会出现渗漏,甚至形成疤痕,新生的不正常血管亦很常见,血管渗漏的液体会破坏黄斑,引起视物变形,视力下降,过密的疤痕引致中心视力显著下降,影响生活质量,甚至变盲。在西方国家,黄斑变性是造成50岁以上人群失明的主要原因。在中国黄斑变性发病率也不低,60-69岁发病率为6.04%-11.19%。随着中国人口老龄化的加快,该病有明显的上升趋势,但是一般人对黄斑变性的认识与关注却不够。黄斑变性是国际眼科界公认的最难治疗的眼病之一。目前对于黄斑变性的有效治疗方法并不多。

根据是否有血管侵入视网膜,可将视网膜黄斑变性分为干性和湿性两种。对湿性视网膜黄斑变性研究比较深入,也已经有一些FDA批准的针对性治疗药物。但对迄今没有任何关于干性视网膜黄斑变性的药物。

核苷类逆转录酶抑制剂是最广泛使用抗HIV药物。核苷类逆转录酶抑制剂治疗爱滋病的原因是因为该类药物电能靶向阻断HIV复制至关重要的逆转录酶。过去研究发现,干性视网膜黄斑变性和一种Alu RNA的有毒分子在视网膜中累积有密切关系,有意思的是,Alu RNAHIV非常类似,都需要逆转录酶完成复制过程。因此逻辑上,核苷类逆转录酶抑制剂对抑制Alu RNA的复制,控制干性视网膜黄斑变性的发展可能有一定价值。研究结果发现,许多核苷类逆转录酶抑制剂也确实能治疗动物干性视网膜黄斑变性。非常意外的是,这些药物所以对这一疾病有治疗效果,并不是原来设想的通过阻断逆转录酶活性,抑制Alu RNA的复制,而是这类分子能阻断炎性小体inflammasome信号通路,尤其是上游P2X7受体。

炎性小体也称炎症小体,是由胞浆内模式识别受体(PRRs)参与组装的多蛋白复合物,是天然免疫系统的重要组成部分。炎症小体能够识别病原相关分子模式(PAMPs)或宿主来源的损伤信号分子(DAMPs),招募和激活促炎症蛋白酶Caspase-1。活化的Caspase-1切割IL-1β和IL-18前体,产生相应的成熟细胞因子。炎症小体的活化还能够诱导细胞的炎症坏死(pyroptosis)。目前已发现的炎性小体主要有4种,即NLRP1炎性小体、NLRP3炎性小体、IPAF炎性小体和AIM2炎性小体。已发现的炎性小体一般含有凋亡相关微粒蛋白家族蛋白(如NLRP1)或HIN200家族蛋白(如AIM2)。

核苷酸P2X受体是三磷酸腺苷(ATP)门控的离子通道,在哺乳动物中已克隆出7种亚型(P2X1-7)P2X受体在体内分布广泛,涉及到呼吸、消化、心血管、泌尿生殖以及骨骼肌系统和神经系统。P2X受体七个亚型的氨基酸序列之间有35-48%的同源性,其氨基酸残基数从379595个不等,由胞内的N末端和C末端、两个跨膜区及细胞外环组成。P2X受体是由多个亚单位组成的寡聚蛋白体,介导K+Na+Ca2+等离子通透(Ca2+为主)P2X受体激活后引起阳离子内流、质膜去极化和细胞通透性增加,继而引起一系列生理或病理现象。其中P2X7受体与其它P2X受体亚型显著不同,在重复或者长时间P2X7激活时,P2X7受体形成水孔并逐渐增大形成离子非选择性膜通道,使大分子有机物通过,造成细胞自溶。研究表明,P2X7受体在多种炎性病理状态下表达上调,并可影响炎性介质的表达和释放,参与炎性反应和免疫反应,诱导细胞损伤甚至凋亡等过程。该受体下游的一种关键系统就是炎症小体,最新研究发现这种爱滋病治疗药物就是能特异性阻断这个通道发挥抗炎作用。

最新发表在《科学》的研究论文中,Fowler等还证实,核苷类逆转录酶抑制剂也能对湿性视网膜黄斑变性同样有效,对移植物抗宿主反应也有作用,虽然湿性视网膜黄斑变性有治疗药物,但仍然有2/3没有治疗效果,移植物排斥反应是限制异体造血干细胞移植成功和许多器官移植的重要原因,这一新发现给这些问题的克服提供了新的研究思路。

在上世纪的60年代核苷类逆转录酶抑制剂本来是用来治疗癌症的,80年代重新被用与爱滋病治疗,成为首批获得FDA批准用治疗爱滋病的药物。现在看来这一药物有希望能开辟新的战场。

估计许多人正在计划开展各种炎症相关疾病和器官移植等方面的研究,这可是文章多,有新意,但不需要太多经费的一个金矿。糖尿病、动脉硬化、排斥、结肠炎、关节炎等,药物不万能,研究尝试可以万能。

 

本文来源:科学网-氢分子医学